心医叶平安（刘诗诗 饰）为一桩旧案寻至圣都，因擅用心计，被人视作“巫女”，人人避之不及。大理寺丞元少城（窦骁 饰）出身邙沟贱民区，他冷峻狠戾，时刻抓住机会向上爬。此时，圣都突发命案，一朝廷命官惨死家中。叶平安曾为其治疗失眠顽疾，且正好出现在命案现场，因此被视作杀人凶手。元少城看出此案蹊跷，但仍将叶平安置于死地，以作自己晋阶的“投名状”。可任谁也想不到，叶平安早已在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。

15岁的“乖乖女”钱佳玥考上市重点高中，开始面临各种学习挑战，而她向邻居大哥哥、优等生肖涵的表白计划也以失败告终。干弟弟毛头聪明但总是闯祸。钱佳玥结识了性格飒爽的新朋友陈末，女孩们在友谊中成长。同时，父母们经历着亲情危机、家庭重组等一系列人生变化。陈秀娥知青返城后，因长期不在钱佳玥身边，母女有隔阂。在外婆陈老太离世时，三代母女间的情感纠葛得以化解。陈彭宇自诩精英却培养出“不争气”又叛逆的女儿陈末，在父女冲突后也意识到一代人有一代人的“使命”。要强的关爱萍下岗后独自抚养肖涵，“小老板”张启明学着和调皮的儿子毛头相处，在几经波折后和关爱萍重组家庭。时代在变，温暖的亲情不变，邻里街坊互相关照的温情不变。

被封在山中五百年的庚辰仙府师祖司马焦（陈飞宇 饰）与意外来到修仙界的廖停雁（王影璐 饰）相遇后，被其无欲无求的“咸鱼”本能降服，从此廖停雁开始引导司马焦步步向善，成为了改变他的人，过程中他们萌生情愫，在仙府、魔域和人间经历了一段跨越三世的爱恨纠葛，最终两人选择守护爱人，维护三界太平。　　该剧改编自扶华的小说《向师祖献上咸鱼》。

明珠蒙尘的步氏千金和隐匿蛰伏的“不靠谱”糙汉，逆天改命，为爱护航，他们又将擦出怎样爱的火花呢？！

故事讲述了运河边长大的年轻人从花街到北京，在度过了他们青涩纯真的青春时光，也经历了积极而艰难的北上创业时期，当荣耀或失败都已成为过往之际，他们再次重归运河边的花街，寻找真实自我和人生意义的故事。